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主管单位:内蒙古自治区食品药品监督管理局
主办单位:内蒙古自治区食品药品学会
编辑出版:北方药学编辑部
刊期:月刊
国内定价:每期12元 ,全年144元
创刊时间:2004年
国内统一刊号:CN15-1333/R
国际标准刊号:ISSN1672-8351
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论著
 
雷诺嗪缓释片的制备与研究 2011/6/4
   

                           雷诺嗪缓释片的制备与研究

         陈志忠  郝继红        (内蒙古鄂尔多斯市药品检验所  鄂尔多斯  017000

摘要:目的:雷诺嗪缓释片的制备方法与研究。方法:运用缓释技术制备雷诺嗪片,采用高效液相色谱法测定主药雷诺嗪的含量;高效液相法测定主药雷诺嗪的有关物质;并按《中华人民共和国药典》2005年版二部附录XD第一法依法测定其释放度。结果:制备的雷诺嗪缓释片含量测定平均为102.4%RSD0.76%;有关物质测定平均为0.3%RSD0.8%;本品每片在2小时、6小时和12小时的释放量应分别为标示量的2040%、4070%和80%以上,均应符合规定。结论:该制剂制备工艺可行,重现性好,适合大生产。

关键词:雷诺嗪  缓释片  制备  含量  有关物质  释放度

中图分类号:R917            文献标识码:B              文章编号:1672-8351201101-0022-07

Ranolazine sustained-release tablets and Research

AbstractObjectiveranolazine sustained-release tablets of preparation and researchenteric-coated capsule shell to avoid the stomach caused by accidental release brittle.MethodsPreparation of sustained-release technology and coating technology Ranolazine tablets by high performance liquid chromatography the content of the main drug ranolazine; HPLC with ranolazine main drug related substances; and press theRepublic of China Pharmacopoeia”,2005 edition Appendix XD determined accordingto the release of the first law degreeResultsThe of ranolazine sustained-release tablets prepared by an average determination of 100.5% RSD 0.28%related substances measured an average of 100.5% RSD 0.28%Each of the product in 2 hours 6 hours and 12 hours of release should be separately labeled amount of 20% to 40% 40% to 70% and 80% and shall comply with regulationsConclusion The preparation process is feasible reproducible and suitable for mass production

Key wordsRanolazine  sustained-release tablets  preparation  content  related substances   release 

    雷诺嗪由美国CV Therapeutics公司研制,于2006130日经FDA批准在美国首次上市,上市剂型为缓释片,商品名:RanexaCV公司对雷诺嗪进行的首次关键性Ⅲ期临床试验表明雷诺嗪治疗组病人的踏车运动持续时间较安慰剂对照组显著增加,证明了雷诺嗪抗心绞痛的有效性。

    缓释片与一般制剂相比具有以下优点:①服用方便,给药次数少,病人服药顺应性好;②作用缓慢持久,避免了一般制剂频繁给药后,因血药浓度起伏过大而出现有效血药浓度的忽高忽低;③毒副作用较一般制剂小。适应症为治疗慢性稳定型心绞痛。用法用量为开始剂量每次500mg,每日2次,根据临床症状,可增加至每次1000mg,每日2次,最大推荐剂量每次1000mg,每日2次。

1 仪器与试药

1.1仪器

    压片机(北京长征天民高科技有限公司);岛津LC-10AT泵,岛津SPD-10A检测器(日本岛津公司);FA1004电子天平(上海精密科学仪器有限公司);ZRS 8G智能溶出实验仪(天津大学)。  1.2试药

羟丙甲纤维素K4M(美国DOW化工公司);聚维酮K30(湖州展望药业有限公司);微晶纤维素(安徽山河药用辅料有限公司);硬脂酸镁(湖州展望药业有限公司);甲基丙烯酸共聚物c型(德固赛(中国)投资有限公司);胃溶型薄膜包衣预混剂(欧巴代,上海卡乐康包衣技术有限公司);甲醇,美国Fisher Chem.HPLC;其他试剂均为分析纯,购自试剂公司。

2 方法与结果 

2.1雷诺嗪的介绍

    白色至类白色粉末,溶于二氯甲烷和甲醇,略溶于四氢呋喃、乙醇、乙腈和丙酮;微溶于乙酸乙酯、异丙醇、甲苯和乙醚,极微溶于水。

2.2雷诺嗪缓释片的制备

                                    片芯处方

原辅料名称

处方量

雷诺嗪

500g

微晶纤维素

180g

甲基丙烯酸共聚物C

80g

羟丙甲纤维素K4M

80g

8%聚维酮K30 70%乙醇溶液

适量

硬脂酸镁

12g

                                         1000

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

                                  包衣液处方

辅料名称

处方量

胃溶型薄膜包衣预混剂

20g

200g

                                         1000

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

    片芯工艺:取雷诺嗪原料过100目筛,备用。按处方量分别称取微晶纤维素、甲基丙烯酸共聚物C型、羟丙甲纤维素与原料混合均匀后,加入8%聚维酮K30 70%乙醇溶液适量制软材,过20目筛制粒,60℃烘干,过18目筛整粒,加硬酯酸镁混合均匀,测定主药的含量,确定片重、调节硬度,Ф19×7mm异型冲压片。

包衣液工艺:称取处方量的胃溶型薄膜包衣预混剂,加入处方量的水中,搅拌制成均一溶液,即得。

包衣工艺参数:包衣温度:约35℃;转速:1620r/min

                          雾化压力:约0.3Mpa;包衣增重:约3%

2.3处方筛选

                                           处方

原辅料名称

处方1(g)

处方2(g)

雷诺嗪

500

500

微晶纤维素

200

200

甲基丙烯酸共聚物C

120

110

羟丙甲纤维素K4M

20

30

8%聚维酮K30 70%乙醇溶液

适量

适量

硬脂酸镁

12

12

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

    工艺设计:取雷诺嗪原料过100目筛,备用。按处方量分别称取微晶纤维素、甲基丙烯酸共聚物C型、羟丙甲纤维素与原料混合均匀后,加入8%聚维酮K30 70%乙醇溶液适量制软材,过20目筛制粒,60℃烘干,过18目筛整粒,加硬酯酸镁混合均匀,压片。按以上设计的处方工艺,按100片投料,制备样品,检查释放度。               

2.4雷诺嗪缓释片释放度的测定

    取本品,照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法),采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC)第一法的装置,以盐酸溶液(91000900ml为释放介质,转速为每分钟100转,依法操作,经2小时,取溶液10ml,滤过,精密量取续滤液5ml10ml量瓶中,加盐酸溶液(91000)稀释至刻度,作为供试品溶液[1];随即将转篮浸入预热至37±0.5℃磷酸盐缓冲液(pH6.8900ml释放介质中,转速不变,继续依法操作,并连续记时;经6小时,取溶液10ml,滤过,精密量取续滤液5ml10ml量瓶中,加磷酸盐缓冲液(pH6.8)稀释至刻度,作为供试品溶液[2],并即时补充相同体积和温度的磷酸盐缓冲液(pH6.8);经12小时,取溶液10ml,滤过,精密量取续滤液2ml10ml量瓶中,加磷酸盐缓冲液(pH6.8)稀释至刻度,作为供试品溶液[3]。精密称取雷诺嗪对照品适量,以盐酸溶液(91000)配制成每1ml约含80μg的溶液,作为对照品溶液[1];精密称取雷诺嗪对照品约20mg,25ml量瓶中,加5ml乙醇超声使溶解,再加磷酸盐缓冲液(pH6.8)定量稀释至刻度,摇匀,精密量取适量,加磷酸盐缓冲液(pH6.8)配制成每1ml约含80μg的溶液,作为对照品溶液[2]。分别取供试品溶液[1]和对照品溶液[1],供试品溶液[23]和对照溶液[2],照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录Ⅳ A),在273nm的波长处测定吸收度。分别计算每片在不同时间的释放量,本品每片在2小时、6小时和12小时的释放量应分别为标示量的2040%、4070%和80%以上,均应符合规定。

                                     1 雷诺嗪缓释片释放度结果

     累积释放度

处方

累积释放度(%

1h

2h

4h

6h

8h

12h

处方1

39.5

68.8

95.7

99.8

100.3

99.5

处方2

36.3

65.4

90.2

96.3

99.8

99.2

    结论:制得的样品硬度处方19kg,处方29kg,外观良好,释放度较快。

2.5处方优化

    根据初步的处方筛选结果,优化方案如下:

原 辅 料

处方3(g)

处方4(g)

处方5(g)

雷诺嗪

500g

500g

500g

微晶纤维素

190g

170g

180g

甲基丙烯酸共聚物C

100g

120g

80g

羟丙甲纤维素K4M

50g

50g

80g

8%聚维酮K30 70%乙醇溶液

适量

适量

适量

硬脂酸镁

12g

12g

12g

    按以上工艺,按100片投料,制备样品,检查释放度。

2.6处方评价

    检查处方3、处方4、处方5样品的释放度,方法同2.4项下,结果如下:

                                   2 雷诺嗪缓释片释放度结果

     累积释放度

处方

累积释放度(%

1h

2h

4h

6h

8h

12h

处方3

30.3

48.8

68.4

89.0

98.2

100.6

处方4

26.2

43.9

63.1

84.2

95.3

100.9

处方5

20.1

29.7

46.8

55.1

75.5

98.3

    结论:三个处方样品硬度89kg,外观良好。释放度结果表明,随着羟丙甲纤维素增加,本品体外释放度逐渐降低,但处方3和处方4的释放速度仍然较快。处方5符合规定。

    将处方5的体外释放度数据按Higuchi模型拟合,曲线如下:Mt/M=31.555t1/2-14.935r0.9901。处方5样品在2小时内没有突释行为,中间时间6小时的释放50%左右,表明释放特性比较平稳,最后时间点12小时完全释放,释放度曲线拟合符合缓释制剂的Higuchi释药模型,初步的体外释放度表明,本处方使本品能够延长并平稳释放。

    为了进一步比较本处方样品与CV THERAP公司雷诺嗪缓释片的体外释放行为,照CV THERAP公司的雷诺嗪缓释片专利,将本品在0.1M的盐酸溶液中的释放数据与专利数据比较如下:

                    3 体外释放度比较(介质:0.1M的盐酸;转速:100转)

时间(h

处方5

CV THERAP公司(缓释片)专利数据

1

23.8

25.7

2

32.5

35.9

4

46.6

48.4

6

53.3

8

61.2

64.7

12

73.8

74.2

    结论:以上结果表明,处方5样品体外释放度数据与CV THERAP公司专利的体外释放数据一致,因此暂定处方5为最佳处方,待临床完成后验证体内体外相关性。

2.7雷诺嗪缓释片释放度的测定评价

2.7.1线性范围:分别以盐酸溶液(91000)、磷酸盐缓冲液(pH6.8)两种溶剂试验,考察雷诺嗪在酸、碱中的线性范围。

    精密称取雷诺嗪对照品适量,加溶剂溶解并稀释一系列溶液,摇匀,作为供试品溶液,分别照紫外-可见分光光度法(中国药典2005版二部附录Ⅳ A),在273nm的波长处测定吸光度,以吸光度对浓度做标准曲线。浓度与吸光度线性关系及标准曲线图见下表:

                             4 释放度检查线性研究-酸中考察结果

浓度C (µg/ml)

吸光度A

7.88

0.050

15.76

0.099

23.64

0.146

39.4

0.245

78.8

0.479

118.2

0.711

137.9

0.827

A=0.006C+0.0051        r=0.9999

 

                      5 释放度检查线性研究-磷酸盐缓冲液中考察结果

浓度C (µg/ml)

吸光度A

8.28

0.051

16.56

0.101

24.84

0.150

41.40

0.247

82.80

0.492

124.20

0.727

A=0.0058C+0.0046       r=0.9999

    由上述结果可见,本品在盐酸溶液(91000)中,7.88137.90μg/ml的浓度范围内浓度与吸收度呈良好的线性关系;在磷酸盐缓冲液(pH6.8)中,8.28124.20μg/ml的浓度范围内浓度与吸收度呈良好的线性关系。

2.7.2回收率测定:为了考察所选方法测定释放度的准确度,在此进行了回收率测定。按完全释放量的50%80%100%设计实验。

    根据本制剂的特点,样品的释放过程是在盐酸中(91000)释放2小时后,再放入磷酸盐缓冲液(pH6.8),其总释放量应为盐酸中的完全释放量与磷酸盐缓冲液中的完全释放量之和,因此本品回收率试验时,应分别针对在盐酸中完全释放量和磷酸盐缓冲液中的完全释放量设计试验。

    Ⅰ、磷酸盐缓冲液(pH6.8)中回收率测定

    ①对照品溶液的制备

    精密称取雷诺嗪对照品约32mg,置200ml量瓶中,加10ml乙醇超声使溶解后,再加磷酸盐缓冲液(pH6.8)溶解并稀释至刻度,摇匀;精密量取5ml,置10ml量瓶中,加磷酸盐缓冲液(pH6.8)稀释至刻度,摇匀,最终得到浓度约为80μg/ml的溶液。

    ②供试品溶液的制备

    根据本品在磷酸盐缓冲液中完全释放量(本品在磷酸盐缓冲液中完全释放量占总释放量6080%)进行设计回收率,即在碱液中总释放量为400mg设计试验,根据测定方法本品在碱中完全释放的测定浓度是88.9μg/ml,故设计的回收率浓度为457290μg/ml

    精密称取雷诺嗪缓释片对照品约36mg28.8mg18mg各三份,分别置200ml量瓶中,并加入相当于主药100%所用的空白辅料,加10ml乙醇超声使溶解后,加磷酸盐缓冲液(pH6.8)溶解并稀释至刻度,振摇后滤过。分别精密量取5ml,置10ml量瓶中,加磷酸盐缓冲液(pH6.8)稀释至刻度,制成浓度约为907245μg/ml的溶液。

    取上述对照品及供试品溶液,照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录Ⅳ A),在273nm的波长处测定吸光,计算3种不同浓度溶液下的样品回收率,结果见下表:

                          6 释放度检查回收率试验-磷酸盐缓冲液中试验结果

浓度水平

加入量(mg)

测得量(mg)

回收率(%)

50%

18.6

18.5

99.38

18.3

18.3

99.92

18.2

18.4

101.20

80%

28.6

28.7

100.44

29.7

29.5

99.18

29.3

28.9

98.72

100%

36.7

36.2

98.74

35.7

35.7

100.02

35.8

36.0

100.48

    结论:回收率试验结果表明三种浓度项下的平均回收率为99.79%RSD0.85%,雷诺嗪在磷酸盐缓冲液(pH6.8)中可以准确测定。

    Ⅱ、盐酸溶液(91000)回收率测定

    ①对照品溶液的制备

    精密称取雷诺嗪缓释片对照品约40mg,置50ml量瓶中,加盐酸溶液(91000)溶解并稀释至刻度,摇匀。精密量取5.0ml,置50ml量瓶中,加盐酸溶液(91000)稀释至刻度,摇匀,最终得到浓度约为80μg/ml的溶液。

    ②供试品溶液的制备

    根据本品在盐酸溶液(91000)中完全释放量(本品在盐酸溶液中完全释放量占总释放量20%40%)进行设计回收率,即在盐酸溶液中总释放量为200mg设计试验,根据测定方法本品在碱中完全释放的测定浓度是110μg/ml,故设计的回收率浓度为5588110μg/ml

    精密称取雷诺嗪缓释片对照品约27.5mg44mg55mg各三份,分别置50ml量瓶中,并加入相当于主药100%所用的空白辅料,加盐酸溶液(91000)溶解并稀释至刻度,振摇后滤过。分别精密5.0ml,置50ml量瓶中,加盐酸溶液(91000)稀释至刻度,制成浓度约为5588110μg/ml的溶液。

    取上述对照品及供试品溶液,照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录Ⅳ A),在273nm的波长处测定吸光,计算3种不同浓度溶液下的样品回收率,结果见下表:

                        表7 释放度检查回收率试验-酸中试验结果

水平

加入量(mg)

测得量(mg)

回收率(%)

50%

29.5

29.7

100.64

28.9

29.4

101.88

28.8

28.7

99.66

80%

43.5

43.8

100.58

44.4

44.2

99.65

45.4

45.8

100.90

100%

57.2

57.5

100.50

56.3

56.1

99.62

56.1

56.3

100.42

    结论:回收率试验结果表明三种浓度项下的平均回收率为100.43%RSD0.72%,雷诺嗪在盐酸溶液(91000)中可以准确测定。

2.7.3溶液稳定性:分别考察雷诺嗪在盐酸溶液(91000)和磷酸盐缓冲液(pH6.8)两个释放介质中的溶液稳定性。

    取本品适量(约含雷诺嗪16mg),置100ml量瓶中,加盐酸溶液(91000),超声溶解并稀释至刻度,摇匀,滤过,精密量取续滤液5.0ml10ml量瓶,加盐酸溶液(91000)稀释至刻度,摇匀。室温下放置,分别于0h2h4h8h12h照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录Ⅳ A),在273nm的波长处测定吸光度,考察溶液稳定性。同法取供试品以磷酸盐缓冲液(pH6.8)为溶剂依法测定。结果见下表:

     &nb, sp;                        8 释放度检查——溶液稳定性试验结果

时间(hr

0

2

4

8

12

RSD(%)

盐酸溶液中吸光度(A

0.480

0.483

0.478

0.485

0.482

0.56

磷酸盐缓冲液中吸光度(A

0.499

0.502

0.504

0.503

0.498

0.52

    结果表明:本品在盐酸溶液(91000)和磷酸盐缓冲液(pH6.8)中,于室温下放置12小时,测得的吸光度均无明显变化,表明雷诺嗪缓释片在盐酸溶液(91000)和磷酸盐缓冲液(pH6.8)中稳定性均良好。通过以上全面的方法学考察试验,结果表明紫外-可见分光光度法能准确、有效测定雷诺嗪缓释片的释放度。

2.7.4释放度介质的确定:参考释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法),结合雷诺嗪缓释片的剂型特点,为了尽可能模拟人体的生理环境,达到体内外的相关性,根据人体胃的排空时间,设定2小时内在酸介质中释放(胃环境),212小时在碱介质中释放(肠道环境)。

2.7.5缓释片在酸、碱介质中的释放特性研究:为初步了解所制备雷诺嗪缓释片的释放特性,分别在确定的两个释放介质盐酸溶液(91000)(胃环境)和磷酸盐缓冲液(pH6.8)(肠道环境)介质下考察释放特性。

061125批样品,分别以盐酸溶液(91000)、磷酸盐缓冲液(pH6.8)为释放介质,在1246812小时取样测定释放度,转速每分钟100转(测定法同前)。结果如下:

                    9 雷诺嗪缓释片在酸、碱介质中的释放特性曲线(100rpm/min

时间(h)

1

2

4

6

8

12

盐酸溶液(%)

22.6

32.3

46.1

52.8

60.4

73.4

磷酸盐缓冲液(%)

20.2

36.6

59.1

75.4

84.1

95.7

    结论:以上释放曲线可以明显看出,雷诺嗪在制备成缓释片后有效地抑止主药在酸中的释放,而所选择的pH敏感型辅料能使主药在肠道pH环境(pH6.8)下较平稳的释放。显示出剂型和处方设计的基本可行性。

2.7.6释放度条件确定:为全面评价药品的释放度,制定合理的释放度检查,除了根据中国药典规定的释放度检测方法考察药品连续在酸性、碱性条件下的释放情况,还同时考察药品单独在酸性介质释放12小时和单独在碱性介质释放12小时的释放曲线。除释放介质不同具体试验方法如下:

    取100901批样品,以盐酸溶液(91000900ml为释放介质,转速分别为每分钟1007550转,依法操作,经12小时,分别取溶液10ml,滤过,精密量取续滤液5ml10ml量瓶中,加盐酸溶液(91000)稀释至刻度,作为供试品溶液[1];随即将转篮浸入预热至37±0.5℃磷酸盐缓冲液(pH6.8900ml释放介质中,转速不变,继续依法操作,并连续记时;经46812小时分别取溶液10ml,滤过,精密量取续滤液5ml12小时溶液取2ml)置10ml量瓶中,加磷酸盐缓冲液(pH6.8)稀释至刻度,作为供试品溶液[25],每次取样后即时补充相同体积和温度的释放介质。照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录Ⅳ A),在273nm的波长处测定吸光度;另精密称取雷诺嗪对照品适量,以盐酸溶液(91000)配制成每1ml约含80μg的溶液,作为对照品溶液[1];精密称取雷诺嗪对照品约20mg,25ml量瓶中,加5ml乙醇超声使溶解,再加磷酸盐缓冲液(pH6.8)定量稀释至刻度,摇匀,精密量取适量,加磷酸盐缓冲液(pH6.8)配制成每1ml约含80μg的溶液,作为对照品溶液[2],同法测定。

                           10 释放度转速筛选研究结果(50转)

     时间(hr)

1

2

4

6

8

12

盐酸溶液(%)

15.2

20.6

36.2

44.0

49.9

59.9

磷酸盐缓冲液(%)

16.6

26.9

44.9

53.4

69.9

89.4

盐酸+磷酸盐(%)

15.5

22.8

35.1

43.4

61.4

91.8

    注:2小时内释放介质为盐酸溶液(91000),214小时释放介质为磷酸盐缓冲液(pH6.8),下同。

                          表11 释放度转速筛选研究结果(75转)

     时间(hr)

1

2

4

6

8

12

盐酸溶液(%)

19.0

24.1

42.0

49.9

57.1

69.0

磷酸盐缓冲液(%)

18.2

30.2

50.1

68.4

78.4

92.8

盐酸+磷酸盐(%)

19.4

26.8

38.8

47.9

66.3

95.5

                          表12 释放度转速筛选研究结果(100转)

     时间(hr)

1

2

4

6

8

12

盐酸溶液(%)

22.6

32.3

46.1

52.8

60.4

73.4

磷酸盐缓冲液(%)

20.2

36.6

59.1

75.4

84.1

95.7

盐酸+磷酸盐(%)

20.5

30.2

42.9

52.2

72.8

98.8

    结论:本品缓释片基本能够抑制在酸介质中的快速释放,促进在碱介质中的释放。在2小时内处于酸性介质中,处于抑制状态,不能完全释放;在碱介质中基本能够完全释放。

    为了尽可能模拟人体的生理环境,达到体内外的相关性,根据人体胃的排空时间,设定2小时内在酸介质中释放(胃环境),212小时在碱介质中释放(肠道环境),以上数据中100/分钟时的释放度结果理想,本品基本以稳定的速率释放,每小时大约释放10%左右。

    为了表明本品体外释放度数据基本能达到体内治疗要求,以美国CV治疗公司已经上市的雷诺嗪缓释片的专利数据做为对照。本品100/分钟测得的酸中释放度与美国CV公司专利数据基本吻合,具体的释放度如下:

                 表13 自制品释放度数据与专利数据对比(介质:酸)

时间(小时)

自制品实测

CV治疗公司缓释片专利数据

1

22.6

25.7

2

32.3

35.9

4

46.1

48.4

6

52.8

8

60.4

64.7

12

73.4

74.2

    对比结果表明:美国CV TherapeuticsInc公司生产的雷诺嗪缓释片,与我们自制缓释片在体外酸介质中的释放度一致。

    美国CV TherapeuticsInc公司生产的雷诺嗪缓释片,每日两次给药,可使患者的雷诺嗪的血药浓度维持在5507500ng/ml有效治疗浓度,文献数据如下:

                             表14 雷诺嗪药物动力学参数

5天雷诺嗪药物动力学参数(平均值±SD

参数

雷诺嗪SR500mg

每天两次(n7

雷诺嗪SR750mg

每天两次(n7

雷诺嗪SR1000mg

每天两次(n7

Cmax(ng/ml)

1760±715

2710±657

3660±1090

Tmax(小时)

2.00±1.15

4.33±1.62

4.17±2.48

Cmin(ng/ml)

585±340

1260±501

1960±812

    体外释放初步表明,我们研制的雷诺嗪缓释片在体外与上市的体外释放度基本一致,但为了使本品体外释放度能准确的评价体内过程,控制本品质量,对以上的释放度试验的个条件进行释放度曲线拟合,作为与临床试验数据进行相关性评价的基础,待临床试验数据完成后,与各个体外释放度曲线进行拟合,选择相关性最佳的体外释放度条件。

    为了控制临床前本品的质量,根据以上的试验数据,最能模拟人体环境的条件为:2小时内的释放介质为盐酸溶液(91000),212小时的介质为磷酸盐缓冲液(pH6.8)。

    对比各条件的数据及CV TherapeuticsInc公司生产的雷诺嗪缓释片的数据,参照中国药典和美国药典的要求,初步定为2小时的释放度在2040%,能够限制本品的突释,中间点6小时能够释放50%左右,定为4070%,12小时能够完全释放,定为80%以上。

2.7.7三批样品释放度

                        表15 雷诺嗪缓释片的释放度检查结果

     时间(hr)

批号

2

6

12

100901(%)

28.2

52.2

99.6

100902(%)

29.8

53.8

100.5

100903(%)

30.8

56.1

101.1

2.8含量测定

    色谱条件与系统适用性试验:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以甲醇-0.05%醋酸铵溶液(用冰醋酸调pH5.0)(5545)为流动相,柱温为40℃,流速1.0ml/min,检测波长为273nm。理论塔板数按雷诺嗪峰计算,应不低于2000;雷诺嗪峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。

    测定法:取本品20片,精密称定,研细,精密称取适量,加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含雷诺嗪0.4mg的溶液,滤过,精密量取20μl注入液相色谱仪,记录色谱图;另取雷诺嗪对照品适量,精密称定,加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.4mg的溶液,同法测定。按外标法以峰面积计算,即得。

2.8.1溶液稳定性试验:100901批样品适量,加流动相配置浓度约为0.4mg/ml的溶液,于室温放置8小时,分别于00.51248h取样测定,记录峰面积,结果见下表。 

                        表16 含量测定溶液稳定性试验结果

时间(h

0

0.5

1

2

4

8

峰面积

1339516

1327954

1336649

1331371

1329108

1329557

RSD

0.35%

    结论:由试验结果可知,供试品溶液室温放置8小时内稳定性良好。

2.8.2重复性试验:100901批样品,平行配制6份样浓度约为0.4mg/ml的溶液,精密量取20μl注入液相色谱仪,记录色谱图,分别测定每份样品的含量,考察含量方法重复性,结果见下表。

                          表17 含量测定——重复性试验结果

序号

1

2

3

4

5

6

含量(%)(

102.21

100.86

103.09

101.01

102.30

101.04

平均

101.75%

RSD

0.89%

    结论:试验结果表明本方法测定含量的重复性良好。

2.8.3中间精密度试验:100901批样品,分别在不同时间,由不同的操作者试验,测定样品的含量,结果见下表。

                            表18 含量测定——中间精密度试验结果

测定

测定1

测定2

RSD(%)

100901批含量(%)

      101.75    

101.24

0.36

    结论:试验结果表明本方法测定含量的中间精密度良好,通过以上一系列方法学研究,表明高效液相色谱法测定本品线性范围良好,测定方法的重复性好,精密度高,测定溶液稳定性良好,空白辅料无干扰,故可以用于本品含量测定。

2.8.4含量测定结果:取本品连续试制的三批样品,采用上述高效液相色谱法测定雷诺嗪的含量,结果如下表。

                                  表19 雷诺嗪缓释片含量测定结果

批号

结果(%

100901

101.54

100902

102.43

100903

103.10

2.9有关物质测定方法

    色谱条件与系统适用性试验:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以甲醇-0.05%醋酸铵(用冰醋酸调pH值为5.0)(5545)为流动相;柱温为40℃,流速1.0ml/min;检测波长为210nm。理论塔板数按雷诺嗪峰计算,应不低于2000

    测定法:取本品细粉适量,加流动相溶解并制成每1ml中含0.4mg的溶液,过滤,作为供试品溶液。精密量取供试品溶液1ml,置100ml量瓶中,加流动相溶解并稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪,调节检测器灵敏度,使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%,再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的3.5倍,供试品溶液的色谱图中如有杂质峰,各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(1.0%)。

2.9.1溶液稳定性试验:100901批样品,用流动相配制成浓度为0.4mg/ml的溶液,照上述条件,分别在01248小时分别进样,用面积归一化法测定峰面积,考察溶液的稳定性。结果如下:

                       表20 雷诺嗪缓释片有关物质检查溶液稳定性考察

时 间

0小时

1小时

2小时

4小时

8小时

RSD%

有关物质(%)

0.3041

0.3059

0.3043

0.3068

0.3112

0.94

    结论:本品有关物质检查溶液在室温中放置8小时后,杂质无明显变化,说明溶液稳定性良好。

2.9.2有关物质检查结果:取本品三批样品照上述方法检查,有关物质的检查结果见下表。

                           表21 雷诺嗪缓释片有关物质检查结果

 

有关物质(%)

100901

0.30

100902

0.29

100903

0.30

    结论:本品三批样品总杂质量均小于对照溶液主峰面积(1.0%)。

参考文献

[1]叶亚琳,杨雪梅,寻炟.RP-HPLC测定雷诺嗪含量及有关物质[J].中国新药杂志,20061514):1190-1192.

[2]RanexaTM说明书.

[3]专利:雷诺嗪持续释放制剂,专利号ZL9981083.5.

[4]国家药典委员会.中国药典2005年版二部[M].北京:化学工业出版社.

 
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