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刊期:月刊
国内定价:每期12元 ,全年144元
创刊时间:2004年
国内统一刊号:CN15-1333/R
国际标准刊号:ISSN1672-8351
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综述
 
雌激素及其受体的脑保护作用 2011/4/12
   

孟祥君1  张茂林2  杨志甫2 (1.内蒙古包头医学院  包头  014010;2.包头医学院第一附属医院  包头  014010)


关键词:雌激素  受体  脑保护  作用
中图分类号:R743            文献标识码:B         文章编号:1672-8351(2011)01-0052-03

    脑血管病(CVD)是目前导致人类死亡的三大主要疾病之一[1],并且存活者中50~70%患者遗留有严重的残疾,给社会和家庭带来沉重的负担。脑卒中是由于急性脑循环障碍所致的局限或全面性脑功能缺损综合征。据卫生部统计中心发布的人群监测资料显示,我国脑卒中发病率为109.7~217/10万,患病率为719~745.6/10万,死亡率为116~141.8/万。脑卒中发病率男性高于女性,男:女约为(1.3~1.7)∶1,但大量长期的临床调查表明:绝经前妇女卒中的发病率远低于相应年龄段的男性,其严重程度也较轻,而绝经后女性卒中发病率明显增高,从而提示体内高雌激素水平可能与卒中有密切的关系。近年来研究发现雌激素对成年人和动物的神经系统具有保护作用,本文就雌激素及其受体的脑保护作用做一简要综述。
1 雌激素及其受体的生物学特性和作用机制
1.1雌激素及其受体的生物学特性
1.1.1雌激素是一种甾体激素,人体内雌激素包括三种:雌二醇、雌酮及其代谢产物雌三醇,其中雌二醇是雌激素的主要成分,其生物学效能最强,雌三醇仅有部分作用,在血液中,95%的雌激素与特异性激素结合蛋白及白蛋白结合,5%保持游离状态,处于结合状态的雌激素不具有生物活性,雌二醇在肝脏灭活,生成雌酮与雌三醇,然后和葡萄糖醛酸或硫酸结合,从尿中排出。
    女性一生中雌激素的分泌是有规律的,青春期以前分泌极少,随着女性的成熟,雌激素的分泌也增加,40岁以后雌激素分泌又逐渐减少,45~50岁以后,周期性分泌停止,绝经期开始,绝经后妇女卵巢分泌雌二醇的量极少,与性成熟期相比其浓度降低约90%,血清中的雌二醇主要由雌酮在外周转化而成。男性及绝经后女性体内雌激素主要来源于肝、肾、脑等外周合成。
1.1.2雌激素受体(estrogen receptor ER)属核受体超家族成员,目前发现有ERα和ERβ,一般认为上述两种ER为野生型ER。研究者后来发现了第三种雌激素受体CPR30[2],它是一种与雌激素有高度亲和达于力的G蛋自偶联受体,表达于乳腺癌细胞和体内各组织,在大部分细胞,雌激素启动信号的传导和细胞的增殖;但在有些细胞,雌激素却表现出相反的作用。雌激素的这种不同作用被认为是膜雌激素受体(mER);与膜上其他一些信号调节蛋白相互作用的结果。
    人类ERα由595个氨基酸构成,由140kb碱基构成,分子量为66kd,基因定位于6号染色体的6q25.1区,ERβ由530 个氨基酸组成,由40kb碱基组成分子量为59.2kd,基因定位于14号染色体的14q22、24区,ER基因由8个外显子和7个内含子组成。从编码区的5′端至3′端,ER在结构上可分为A/B、C、D、E、F5个功能区:①氨基端A/B区主要为转录活化区( t ranscription activation function-1,TAF-1),含有调节蛋白转录功能的区域,它是受体的两个转录激活区之一,具有细胞专一的非配体依赖激活某些启动子的功能;②C区为DNA结合区(DNA-binding domain,DBD),包括两个与受体结合并和二聚体形成有关的锌指结构,能够与靶基因中的雌激素反应元件( est rogen response element,ERE) 结合;③D区为铰链区,核受体得以弯曲、旋转以改变构象,可与热休克蛋白结合,并具有核定位信号及稳定DNA结合功能;④E区为激素配体结合区(ligand binding domain,LBD),含有与各种不同配体结合的氨基酸序列,能与调节蛋白相互作用;⑤F区是TAF-2所在区(t ranscription activation function-2,TAF-2),是配体依赖性TAF-2 激活区,其转录激活功能是配体依赖性的
1.2雌激素及其受体的作用机制
    雌激素通过基因组机制和非基因组机制发挥作用[3]。通常雌激素进入细胞后与受体结合,形成激素一受体复合物,再进入细胞核,诱导功能不同的蛋白质合成,产生不同的生理效应,这是雌激素的经典机制或是基因组机制;雌激素还可以在更短的时间内通过局部的雌激素受体(ER)或者细胞膜间的连接或其他和雌激素结合有关的非细胞膜上的雌激素受体(ER)引起细胞反应,比如Ca2+或NO水平升高、激酶活化等,这是雌激素的非基因组作用机制。
2 人体内雌激素的生理功能
    促进女性生殖系统的生长发育,促进阴道上皮细胞成熟、增生、角化、增加细胞糖原贮存等。在能量代谢方面,促进体内脂肪呈女性化分布,并能通过刺激肝脏胆醇酶的合成,改善血脂成份。在心血管方面,雌激素可抑制动脉粥样硬化,减少心肌梗死的危险性。
    有研究显示雌激素可以增加脑血流量,减轻脑缺血损伤;也有研究认为雌激素可控制细胞凋亡、缩小梗死面积;雌激素还具有使线粒体功能保持稳定的作用;并能通过抑制β淀粉样变性,改善脑缺血造成的认知功能障碍。
3 雌激素脑保护作用及其机制
3.1雌激素对缺血区脑血流量的影响
    雌激素可以直接作用于血管平滑肌和内皮细胞使血管扩张,增加脑血流量;雌激素还可减轻脑微小血管结构损害,降低血管通透性,改善脑微循环,雌激素通过刺激血管内皮细胞释放PGI2,抑制血小板的粘附聚集及内皮粘附因子的表达,从而抑制了微小血栓的形成,改善脑微循环。
3.2雌激素对内皮源性 NO 的调节作用
    雌激素能促使缺血区脑血流恢复,与某些血管活性因子如NO的释放及血管舒张因子有关。
    NO在中枢神经系统损害中既有毒性作用又有保护作用。神经系统内皮形成NO合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)有助于防护神经损害。17β-E2水平的改变会影响到内皮源性NO的合成,但不影响乙酞胆碱刺激的NO释放,且在调节内皮源性NO释放过程中不依赖于细胞液内Ca2+的移动。内皮源性NO生物活性的提高,可增加血管舒缩性,抑制邻近血管平滑肌的增生,阻止血小板的聚集和减轻炎性反应。一氧化氮(NO)其综合效果是扩张血管,防止脑缺血性损伤。雌激素通过非基因的机制触发体外培养的内皮细胞NO的快速释放。雌激素还通过雌激素依赖的途径激活内源性一氧化氮合酶(eNOS)基因的转录,增加eNOS的数量。
3.3雌激素的抗氧化作用和清除自由基作用
3.3.1氧自由基引起的组织脂质过氧化损伤是脑缺血再灌注损伤的重要因素之一。自由基最易与脂质反应使其发生过氧化,使生物膜的流动性降低,影响细胞功能,特别是生物膜上带有不饱和双键的脂肪酸,是自由基攻击的最常见部位。脑组织中不饱和脂肪酸的含量最高,最易受自由基攻击。大鼠脑缺血急性期脂质过氧化活跃,可产生大量的自由基使MDA含量升高,并消耗SOD使其活性下,而SOD是脑组织中清除自由基的主要酶之一,缺血脑组织SOD活性降低,加重缺血性脑损伤的进展。
3.3.2氧化应激大多数由缺血后产生的β-淀粉样蛋白(Aβ)、 谷氨酸(Glu)、H2O2等引起。有研究发现,17β-雌二醇及其非激素性异构体17α-雌二醇和一些雌激素诱导剂均可阻止过氧化物积聚[4],从而保护神经细胞免受上述物质的损害,而其他类固醇激素如雄激素、孕激素则无此作用,这说明雌激素的抗氧化作用和其结果无关而不依赖于雌激素受体的激活。也有研究显示,雌激素有清除自由基的作用,还发现雌激素具有抗膜磷脂过氧化物酶活性的作用,主要依赖于它的酚结构,此结构可使雌激素转化成邻苯二酚,后者又有很强的抗氧化作用。
3.4雌激素可能通过增加Bcl-2蛋白的表达来发挥其脑保护作用
    Bcl-2是凋亡抑制基因,主要在幸存的细胞中表达,其表达峰值在缺血后24小时,Bcl-2在脑缺血再灌注过程中通过抑制Ca2+的释放、阻止凋亡基因信号的传递、抑制自由基及抗过氧化作用而抑制细胞凋亡的发生。
    研究显示,雌激素不仅能明显减轻神经细胞的受损程度,表明雌激素具有神经保护作用,同时雌激素能上调脑缺血后Bcl-2蛋白的表达。
    雌激素通过扩散作用通过细胞膜,并且同其受体结合,经过一系列激活过程后,雌激素-核受体复合物同雌激素应答元件(ERE)作用,激活转录过程,上调下游基因;Bcl-2基因启动子区均含有雌激素应答元件(ERE),由此可见,雌激素通过上调脑缺血再灌注时Bcl-2的表达,抑制细胞凋亡的发生,发挥其脑保护作用。
3.5雌激素可阻滞兴奋毒性损伤
    兴奋性氨基酸(excitatory amino acids, EAAs)包括谷氨酸和天冬氨酸,它们是哺乳动物脑中的兴奋性神经递质, Glu是脑组织中含量最高的一种氨基酸[5]近年来大量研究表明:谷氨酸在脑缺血的神经功能损害中起着关键,张茂林[6]等利用高效液相色谱法测定脑梗死患者Glu,指出在脑损伤过程中Glu发挥着重要的病理生理学效应。Glu持续作用于其受体,引起对受体的过度刺激,最终导致神经损伤,此过程称作Glu的神经兴奋性毒性。
    兴奋性氨基酸主要有三种受体。其中最主要的是N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDA受体)。NMDA受体是Glu以囊泡形式释放到突触间通过作用于突触后膜上的相应受体而发挥作用,在正常静息情况下,NMDA受体的离子通道内存Mg2+,能阻断Ca2+内流。适量地激活NMDA受体,有助于诱导中枢神经系统的可塑性,提高海马等区域的突触兴奋性。它的激活可以使Na+和Ca2+进入细胞内。一方面Na+内流增加引起神经元细胞膜发生去极化使电位依赖的Ca2+通道开放,引起Ca2+大量内流,Ca2+与钙调蛋白结合激活一氧化氮合酶(NOS),使一氧化氮(NO)产生增加,内源性NO过量产生和释放,过量的NO通过超氧阴离子反应,生成过氧亚硝酸阴离子,产生大量自由基,引起组织损伤,造成神经元的迟发性坏死[7,8]。另一方面大量Ca2+内流,使细胞内Ca2+超负荷,从而激活一系列依赖于钙的酶系统,引起一系列相关性的细胞损伤。
    雌激素能降低脑缺血时谷氨酸的含量,减少NMDA受体的过度激活,阻滞Ca2+内流,从而减轻脑缺血时谷氨酸和NM-DA受体介导的兴奋毒性损伤。钙离子内流主要经由L-型门控通道和激动剂型门控通道。在缺氧缺血的神经组织,神经元钙离子超载是造成神经元死亡的最后通路。钙离子超载是细胞外钙离子内流和细胞器贮存钙离子释放共同作用的结果。另外,17β-E2的NMDAR阻断作用和抗氧化作用,减少了兴奋性氨基酸对激动剂型门控通道的激动作用。
3.6雌激素对神经营养因子及其受体的上调作用
    神经营养因子(neurotrophins)包括神经生长因子(nerve growth factor,NGF)、脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)和胶质细胞源性神经营养因子(glial-derived nerve growth factor,GDNF)等。它们对中枢和外周神经组织具有保护作用。它们有两种受体:①trk家族,包括trkA,trkB,trkC;②P75家族,一种75KD分子量的跨膜蛋白。
    这些神经营养因子及受体可促进神经细胞生长和分化、维持神经细胞存活和正常功能的作用。
    有证据显示,雌激素对脑内特定核团的分化有作用,能直接作为胆碱能神经元的营养因子,增加对胆碱的亲和力,起神经生长因子(NGF)辅因子的作用。还有一些研究进一步显示了雌激素实现神经保护可能的分子基础,Singh[9]观察到中枢神经系统有广泛的雌激素及神经营养因子受体定位,这种受体共同表达会导致两者信号传递通路的相互联系,其中分裂酶原激活的蛋白激酶(mitogen-acyivated protein kinase MAPK)级联反应受到了很大的关注。
    在皮质和海马细胞中,ER mRNA和神经生长因子 (nerve growth factor,NGF),脑源性神经营养因子 (brain-derived neurotrophic factor,BDNF)共同存在。BDNF的水平随着激素周期而波动,并且在使用激素替代治疗时水平上升。研究还证实卵巢切除的雌性大鼠其海马和皮质的BDNF mRNA的水平下降。此外,雌激素受体同神经营养因子受体trkA,trkB,trkC在前脑中共同存在。在NGF和雌激素同时存在时,trkA mRNA的表达显著增加。雌激素雌激素受体、神经营养因子受体的共同存在提示,雌激素和神经营养因子之间通过自分泌、旁分泌和神经内分泌等方式有着复杂的相互作用。
3.7雌激素可促进神经元突触的生长
    研究发现雌激素能通过促进载脂蛋白E(apolipoprotein E,Apo-E)合成,来促进神经元轴突生长。Apo-E可以增加胆固醇和磷脂成分的转运,从而加速轴突生长。在Apo-E缺乏大鼠,雌激素无此作用。当成人脑中雌激素的靶组织受损时,雌激素的促神经生长作用可影响神经纤维网的形成、树突分化和轴突形成[10]。
    r-氨基丁酸(r-butylamino acid GABA)是脑内最重要的抑制性的神经递质,它可以抑制树状棘突的形成。有实验表明雌激素可以通过改善神经细胞的突触联系包括轴突与轴突之间、树突与树突之间、树突与轴突之间的连结而加强胞突结合的牢固性,维持神经细胞的信息传递功能,并防止神经细胞的缺失。考虑是由雌激素引起形成的突触与海马区r-氨基丁酸能神经元有关。雌激素对GABA能神经元的作用分两个阶段,首先使GABA和谷氨酸脱羧酶的免疫反应下降,接着两者的免疫反应同时增加。GABA减少引起的抑制作用下降,可以使雌激素对突触密度的影响减少。
3.8雌激素与白细胞的相互作用
    NF-kappaB是炎症反应细胞传导通路的始动因素之一,一旦激活入核,将致使多种前炎症因子如IL-1β、TNFα的大量表达,这些细胞因子使白细胞通过毛细血管内皮间隙游走,浸润到脑缺血区加重损伤。炎症在多种神经系统疾病中的作用越来越受到重视,目前认为雌激素的抗炎症作用可能与抑制NF-kappaB的活化有关。雌激素可以通过上调受体来抑制NF-kappaB的活化,从而减轻炎症反应程度。还有实验表明雌激素能抑制缺血区TNF-α的表达[11],抑制缺血期和再灌注期的白细胞黏附,雌激素可能通过减轻炎症达到神经保护作用。
4 小  结
    缺血性脑损伤后神经元的死亡是一个复杂的,自动级联破坏过程的结果,涉及多方面的机制。目前各项基础和临床的相关研究表明雌激素主要通过受体或非受体依赖性以及基因或非基因两种途径对抗各种损伤因素,例如雌激素可以促进神经营养因子的表达,改善细胞修复功能;可通过上调受体来抑制核因子-kappa B (NF-ΚB)的活化,从而减轻脑缺血-再灌注后炎症反应程度;雌激素还可以直接抑制NMDA-受体,对抗NMDA诱导的兴奋毒性,改变细胞静息电位,抑制细胞外Ca2+内流及胞内储存的Ca2+释放,减轻Ca2+超载造成的迟发性神经元坏死。当然雌激素有多方面的神经保护作用,如减少缺血性脑梗死面积、减轻脑缺血区脑灌注量的减少、自由基的形成、钙通道的开放、细胞骨架的破坏、缺血再灌注损伤等。
目前越来越多的研究都证实雌激素对缺血性脑损伤具有保护作用,并预期有广阔的临床应用前景;相信随着研究的深入,雌激素的神经保护作用必将带来巨大的临床应用价值。
参考文献
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