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刊期:月刊
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创刊时间:2004年
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药品质量与检验
 
盐酸曲马多与盐酸氟哌利多在配伍后稳定性分析 2018/10/19
   

盐酸曲马多与盐酸氟哌利多在配伍后稳定性分析
朱  慧(江苏省泰州市姜堰中医院药剂科  泰州  225500)

摘要:目的:对盐酸曲马多与盐酸氟哌利多在常温下生理盐水中的配制溶液稳定性进行分析。方法:配制两种溶质的混合液,并在72h内利用高效液相色谱法分析其溶质含量的变化,检测phH值,观察记录外观的变化。结果:配伍液72h后,曲马多相对含量为99.8%,氟哌利多则为99.3%,ph值为5.45;不溶性微粒子直径≧10 μm和≧25μm的数量分别为13.3和0.4,较配制时测量值无显著改变。结论:室温条件下,盐酸曲马多与盐酸氟哌利多的生理盐水混合液可在72h内保持较好的稳定性。
关键词:盐酸曲马多  稳定性  氟哌利多


当前临床实践中,麻醉技术及药物的更新换代使得痛苦与术后不良反应逐渐降低[1]。曲马多作为一种镇痛药物可抑制5羟色胺及去甲肾上腺素在中枢神经系统中的摄取,但增大剂量后常出现恶心呕吐等不良反应,给患者带来了较大的痛苦[2]。氟哌利多对于脑内包括下丘脑和黑质纹状体等多处多巴胺受体可起到显著的抑制作用,从而有效发挥止吐、镇痛的疗效[3]。然而临床中联合配伍两种及以上的药物时常常发生性质的改变,出现沉淀、变色、氧化等反应,轻则失效,重则产生有毒的物质影响健康[4]。为此,笔者设计了实验,对上述两种溶质的混合溶液的稳定性等特性进行了检测,现将研究结果报道如下。
1 仪器与试剂
1.1 使用仪器:Utimate3000高效液相色谱系统(Dionex公司);phs-3c酸度计(上海蓝凯公司);梅特勒MS105DU分析级天平;ZWF-J6激光注射液微粒检测器(天津天河医疗公司)。
1.2 药品与试剂:盐酸曲马多注射液(石药集团欧意药业有限公司,国药准字H10800001),盐酸氟哌利多(北京市永康药业有限公司,国药准字H11020578),盐酸曲马多对照品及氟哌利多对照品均为中国药品生物制品检定所提供[补充对照品批号信息]。0.9%氯化钠注射液(北京紫竹药业有限公司,国药准字H11020511),乙酸胺(天津市科密欧公司,生产批号20160822)。除乙腈为色谱级纯度外,其余均为分析级纯。
1.3 方法
1.3.1 色谱条件:色谱柱为dionex-c18 (250 mm×4. 6 mm,5μm);流动相为:乙腈-0.05mol/L乙酸胺水溶液(23:77);流速控制在0.8ml/L;控制柱温为25℃;进样本量为20μl;盐酸曲马多与氟哌利多的检测波长分别为271nm和246nm。
1.3.2 对照品溶液的配制:利用分析天平精确称取适量样品,置于25ml量瓶中,分别配制成为盐酸曲马多溶液与氟哌利多溶液,根据流动相稀释至刻度,摇匀,配制浓度分别为1.025mg/ml和0.512mg/ml。4℃下保存。
1.3.3 待测组溶液的配制:取适量二者的配伍液,经由微孔滤膜过滤,续滤液作为样品溶液以测量氟哌利多的含量;另吸取1ml续滤液稀释至100ml,取20 μl进样测定盐酸曲马多的含量。
2 结  果[请补充线性范围及方程等信息]
2.1 色谱的专属性:对药品按方法中的条件进样20μl,并将所得的色谱图记录。对药品保存时间进行统计分别为4.6、11.6min。盐酸曲马多与氟哌利多多色谱峰理论塔板数均大于2000,分离度大于1.5,专属性较好。
2.2标准曲线:纵坐标为峰面积(Y),横坐标为浓度(X),绘制标准曲线,则盐酸曲马多的回归方程为Y曲=0.525X曲-0.235(r=0.9995);氟哌利多回归方程为Y氟=0.807X氟-0.872(r=0.9994)。盐酸曲马多与氟哌利多的线性范围分别为10.3~307.6μg/ml、5.1~153.5μg/ml。
2.3 精密度检测:分别吸取20μl的标准曲线项下的盐酸曲马多与氟哌利多溶液,二者浓度分别为103.0μg/ml与51.0 μg/ml。进行6次重复进样,并对所得的峰面积进行测定。计算出盐酸曲马多与氟哌利多的峰面积的相对标准偏差(RSD)分别为1.05%和0.75%。
2.4 溶液稳定度的测定:适量取盐酸曲马多与氟哌利多配伍液,利用0.45μm直径微孔滤膜进行滤过操作,将所得滤液吸取2ml,注入10ml量瓶后经流动相稀释至刻度,摇匀在室温下储存,作为样品,并分别在0h、4h、8h、1d、2d、3d时间点进量测定,每次进量为20μl.计算药物的百分含量变化情况及72h内的稳定性。
2.5 加样回收检验:适量吸取已知浓度的盐酸曲马多与氟哌利多配伍液,分别加入高中低不同浓度的盐酸曲马多及氟哌利多对照品,并依据上述溶液制备方式配制溶液。取量20 μl并测定峰面积,对回收率进行计算。盐酸曲马多与氟哌利多的回收率分别为99.5%与100.1%,两者RSD分别为1.10%和0.72%。
2.6 配伍稳定性检测
2.6.1 制备配伍液:以临床静脉给药镇痛方案为模型,抽取氟哌利多注射液2ml(氟哌利多5mg)与盐酸曲马多溶液20ml(盐酸曲马多1000mg)作为镇痛泵内容液注入镇痛泵一次性输液袋,再加入生理盐水至100ml,摇匀后制成配伍液室温避光保存。
2.6.2 溶质稳定性的检测:适量取盐酸曲马多与氟哌利多配伍液,利用0.45 μm直径微孔滤膜进行滤过操作,将所得滤液吸取2ml,注入10ml量瓶后经流动相稀释至刻度,摇匀在室温下储存,作为检测样品,分别进量并测定,记录盐酸曲马多与氟哌利多的色谱峰的峰面积,计算在样品溶液中的含量。以配伍结束时的药物含量为标准记为100%,求出各个时间点的药物含量百分比的变化情况。
2.6.3 不溶性颗粒测定:取上述配伍液,分别在0h、4h、8h、1d、2d、3d应用激光微粒分析器测定样品中的直径≧10μm及≧25 μm的微粒数。见表1。
2.6.4 溶液特性的变化检测:在上述时间点同时监测溶液的外观及检测phH值。见表1。
表1 样品溶液的微粒测定
时间(h) 相对百分含量(%) 不溶性微粒数(个/ml)[1.确认单位2.微粒数还有小数?请核实] phH 外观
 盐酸曲马多 氟哌利多 ≧10 μm ≧25 μm  
0 100.0 100.0 22 0.7 5.44 无色透明,无沉淀产生
4 100.6 100.7 21 1.5 5.43 无色透明,无沉淀产生
8 100.2 99.9 17 0.6 5.45 无色透明,无沉淀产生
24 99.9 99.5 16 1.0 5.47 无色透明,无沉淀产生
48 100.6 100.6 11 0.5 5.45 无色透明,无沉淀产生
72 99.8  99.3 13 0.4 5.45 无色透明,无沉淀产生

3 讨  论
多种临床操作手术等均可给患者带来疼痛,有效的镇痛方式可以显著改善治疗效果及心理。药物镇痛在临床应用中十分普遍,选择合理的镇痛药物需要同时考虑该药的镇痛效果及可能出现的不良反应,在二者之间达到平衡[5]。在实际应用中,常常应用两种及以上麻醉药物联合或者超前镇痛的方式,从而显著改善镇痛效果。二者联合应用,在二者单独的药理作用均可发挥之外,还可实现药物的协同作用,在用药时可显著降低用量,减少副作用。既提高了镇痛质量,又节省了费用。而超前镇痛则可有效降低术后急性疼痛的发生率,患者应用后苏醒快,感觉较好,这已被Diiorio[6]等于2010年证实。
尽管曲马多与氟哌利多的治疗效果及安全性已有证实,但两种药物配伍时需严格考量混合液的稳定程度。肉眼可见的改变包括颜色的改变,澄清度的改变,有无气泡的发生,在溶液内部不可见的层次上,同样会出现离子的交换,水解等一系列影响疗效甚至危害健康安全的反应。目前在我院,术后镇痛药物的主要配制人员为护理人员。一般患者的术后镇痛泵使用时间为1~3d,这要求镇痛泵中的药物需在至少72h内保持性状及性质的稳定。根据相关文献[7],术后静脉自控镇痛的药物用量,盐酸曲马多为1000mg/100ml,氟哌利多通常[是否有误?请核实修改]为5mg/100ml。为此本次试验的设计遵循了这一剂量。
HPLC法是本次检测溶质的方法。该法检测时液体流动相速率可大大提升,提高了效率,克服了常规液相色谱法速率低、检测效率低下的缺点,自1967年问世以来一直是分析化学成分的重要工具。在本次试验中,盐酸曲马多注射液与氟哌利多在0.9%氯化钠溶液中配伍后,72h内外观无显著变化,依然保持澄清,无沉淀气泡出现。同时检测phH值与溶质含量可知,两项均未出现明显变化。两种直径的不溶性微粒数均缓慢下降,推测造成该现象的原因是微粒的溶解是一个持续性的过程。
综上所述,盐酸曲马多与氟哌利多联合配伍后的溶液性质在72h内较为稳定,无新物质生成,具体应用仍有待动物研究与临床研究证实。
参考文献
[1]孙静林.不同给药方式麻醉对腹腔镜手术患者术后不良反应及麻醉复苏的影响[J].陕西医学杂志, 2014,43(7):814-816.
[2]陈富超,周甜,李春雷,等.盐酸曲马多复合氟比洛芬酯术后自控镇痛效果与安全性的Meta分析[J].湖北医药学院学报,2014,33(2):136-140,145.
[3]梅忆枫,陈文雄,罗家宁.托烷司琼复合氟哌利多预防腹腔镜术后恶心呕吐的临床观察[J].海南医学,2010,21(8):53-54.
[4]阮嫔,方宝霞,彭林,等.盐酸曲马多与盐酸甲氧氯普胺在静脉镇痛泵中配伍的稳定性考察[J].儿科药学杂志,2014,20(3):35-38.
[5]刘宏锋,刘文姬,梁群兴.曲马多联合氟哌利多应用于耳鼻喉手术的临床观察[J].海南医学,2014,25(24):3649-3652.
[6]Diiorio TM, Sharkey PF, Hewitt AM,et al. Antiemesis after total joint arthroplasty : does a single preoperative dose of aprepitant reduce nausea and vomiting[J]. Clin Orthop Relat Res,2010,468(9):2405-2409.
[7]于琳,陈富超,李鹏,等.盐酸曲马多注射液与氟哌利多注射液配伍的稳定性研究[J].中国药师,2013,16(8):1177-1179.

 
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