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刊期:月刊
国内定价:每期12元 ,全年144元
创刊时间:2004年
国内统一刊号:CN15-1333/R
国际标准刊号:ISSN1672-8351
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实验研究
 
新辅助化疗对乳腺癌HIF-1α和VEGF-C表达的影响 2011/10/27
   

吕宝军1  邹劲林1  王晓鸿2  苟新敏2(1.中山大学附属第五医院甲状腺、乳腺外科  珠海  519000;2.中山大学附属第五医院病理科  珠海  519000)
摘要:目的:分析乳腺癌新辅助化疗中HIF-1α和VEGF-C表达的变化,探讨其发生机制。方法:应用免疫组织化学法检测51例新辅助化疗组和106例对照组中乳腺癌组织标本HIF-1α和VEGF-C的表达。结果:新辅助化疗组和对照组乳腺癌组织中HIF-1α和VEGF-C的表达差异显著(P<0.05),分别由对照组的42.45%和50.94%,下调到23.53%和33.33%。新辅助化疗组和对照组乳腺癌组织中HIF-1α和VEGF-C的表达呈正相关(P<0.05)。结论:新辅助化疗通过抑制乳腺癌组织中HIF-1α和VEGF-C表达,抑制乳腺癌细胞的浸润和转移。
关键词:乳腺肿瘤  新辅助化疗  缺氧诱导因子-1α  血管内皮生长因子C
中图分类号:R737.9                  文献标识码:B                 文章编号:1672-8351(2011)09-0040-02

本研究应用免疫组织化学对乳腺癌患者组织标本进行缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)和血管内皮生长因子C(vascular endothelium growth factor-C,VEGF-C)的检测,分析HIF-1α和VEGF-C的表达与乳腺癌新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NCT)之间的关系及相关性,探讨HIF-1α和VEGF-C在乳腺癌新辅助化疗中的作用。
1 材料和方法
1.1材料
2008年1月~2009年1月我科收治的经病理组织学确诊且术后标本蜡块保存完好的乳腺癌患者的组织标本蜡块157例作为研究对象,根据前瞻性非随机分组法分为新辅助化疗组和对照组。所有患者均为女性。所有病例术前均未接受过内分泌治疗及放射治疗,并除外双侧原发乳腺癌和合并其他恶性肿瘤病例。新辅助化疗组51例,年龄为21~63(平均46.4)岁。新辅助化疗组患者均接受新辅助化疗3~6个周期后,行乳腺癌改良根治术或保乳术,获取标本。病理类型:浸润性导管癌41例、浸润性小叶癌8例、髓样癌2例。乳腺癌新辅助化疗方案:TA方案(紫杉醇175mg/m2第一天或多西他赛75mg/m2第一天+表柔比星60mg/m2第一天)。对照组106例,年龄为19~71(平均45.1)岁。病理类型其中浸润性导管癌81例、浸润性小叶癌13例、髓样癌7例、乳头状癌2例、黏液腺癌2例、硬癌1例。所有对照组病例术前均未接受过新辅助化疗。
1.2方法
鼠抗人HIF-1α单克隆抗体、兔抗人VEGF-C多克隆抗体、PV9000检测试剂盒、DAB显色试剂盒等均购自北京中杉金桥生物技术公司。本实验采用免疫组织化学Envision法。
1.3结果判断标准
使用盲法,所有切片由两位病理科医生独立阅片。HIF-1α蛋白以细胞核内有棕黄色颗粒为阳性,仅少数胞浆着色的细胞记为阴性,VEGF-C蛋白以细胞膜或细胞质黄色或棕黄色着色为阳性。随机观察10个高倍视野,每个视野记数100个细胞,根据其中阳性细胞的比率和染色深度分别进行评估,最后综合评定。①按阳性细胞的比率评分:0分为阳性细胞数占总细胞数≤5%;1分为阳性细胞数占总细胞数>5%。②按染色深度评分:0分为细胞无棕色颗粒与背景一致;1分为细胞出现明显的棕色或棕黄色颗粒。③总积分=阳性细胞的比率评分+染色深度评分:0~1分为阴性(-);2分为阳性(+)。
1.4统计学处理
应用SPSS 11.5统计软件包进行统计学分析,样本率的比较用X2检验,HIF-1α和VEGF-C表达之间的相关性采用Spearman等级相关法,以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结  果
2.1 HIF-1α和VEGF-C在乳腺癌组织中的表达
新辅助化疗组HIF-1α阳性表达率23.53%,对照组HIF-1α阳性表达率42.45%,二者比较差异有统计学意义(P<0.05)(表1)。新辅助化疗组VEGF-C阳性表达率33.33%,对照组VEGF-C阳性表达率50.94%,二者比较差异有统计学意义(P<0.05见表1)。
2.2乳腺癌中HIF-1α和VEGF-C的相关性分析
新辅助化疗组51例乳腺癌组织中HIF-1α和VEGF-C阳性共表达的有10例,阴性共表达的有34例。经Spearman等级相关性分析结果显示,乳腺癌组织中HIF-1α和VEGF-C的表达呈正相关(r=0.692,P<0.05)。
表1 HIF-1α和VEGF-C在新辅助化疗组和对照组乳腺癌组织中的表达

3 讨  论
HIF-1是在缺氧环境下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种转录因子。近年来的大量研究证实,HIF-1在肿瘤的生长、血管生成、转移及凋亡等方面起着十分重要的作用。HIF-1是由α和β两个亚基组成的异源二聚体转录激活因子,其中HIF-1α为HIF-1受氧调节的特异亚单位[1]。研究表明,HIF-1α具有较好的生物学和临床价值,其过度表达与上调VEGF、刺激血管生成和不良预后有关。HIF-1α在肾细胞癌组织中呈高表达,其与VEGF有相关性,有望成为判断肾细胞癌转移和预后等生物学行为的重要参考指标[2]。我们的研究结果表明新辅助化疗组乳腺癌组织HIF-1α表达显著降低,说明了新辅助化疗可以抑制乳腺癌HIF-1α的表达,从而抑制乳腺癌细胞的浸润和转移。
VEGF最早于1983年由Senger[3]等从Line-10荷瘤豚鼠的癌性腹水和瘤细胞培养液中提纯出某种能增强微血管通透性的物质。VEGF家族的不同成员作为内皮细胞重要的调节子,控制着血管生成、淋巴管生成、血管通透性以及内皮细胞存活,到目前为止,哺乳动物细胞VEGF家族族成员含有VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和VEGF-E等。近年研究表明VEGF-C表达与恶性肿瘤淋巴管生成和区域淋巴结转移之间的关系密切[4]。我们的研究结果发现新辅助化疗组比对照组乳腺癌组织VEGF-C的表达显著降低,提示新辅助化疗通过抑制乳腺癌VEGF-C的表达,抑制乳腺癌细胞的转移。
肿瘤的粘附、侵袭和转移是肿瘤远处转移的三个相互协调的环节。研究表明,HIF-1α在肾细胞癌组织中呈高表达,其与VEGF有相关性,有望成为判断肾细胞癌转移和预后等生物学行为的重要参考指标[5]。我们的研究发现新辅助化疗组中乳腺癌组织HIF-1α和VEGF-C的表达呈正相关,说明了新辅助化疗对乳腺癌组织HIF-1α和VEGF-C的表达有着密切的影响,提示提示乳腺癌新辅助化疗与HIF-1α和VEGF-C的表达在乳腺癌的浸润和转移过程中存在相互调节机制,其确切关系及其相互作用机制尚需进一步研究。可以推测,乳腺癌新辅助化疗通过抑制HIF-1α的表达,下调VEGF-C的表达,从而抑制乳腺癌细胞的浸润和迁移,本实验为进一步阐明HIF-1α和VEGF-C在调节乳腺癌细胞侵袭和转移中的作用机制奠定了基础。
总之,新辅助化疗可以明显抑制乳腺癌患者HIF-1α和VEGF-C的表达,HIF-1α和VEGF-C在乳腺癌新辅助化疗机制中起重要作用。乳腺癌患者中HIF-1α和VEGF-C的表达情况对乳腺癌规范化治疗、判断预后和提高乳腺癌术后生存率具有重要的意义。
参考文献
[1]李月明,姚登福,姜华,等.肝癌组织中HIF-1α的表达与HIF-1α mRNA的扩增分析[J].胃肠病学和肝病学杂志,2009,18(4):327-331.
[2]Hao J, Song X, Song B, et al. Effects of lentivims-mediated HIF-1 alpha knockdown on hypoxia-elated cisplatin resistance and their dependence on p53 status in fibrosarcoma cells. Cancer Gene Ther, 2008, I5(7):449.
[3]Senger DR, Galli SJ, Dvorak AM, et al. Tumor cells secrete a vascularpermeability factor that promotes accumulation of ascites fluid. Science,1983;219(4587):983-985.
[4]Dadras SS, Paul T, Bertoneini J, etal. Tumor lymphangiogenesis: A novel Prognostic indicator for cutaneous melanoma metastasis and survival. Am J Pathol, 2003, 162(6):1951-1960.
[5]楚晨龙,周文龙,张志伟,等.血管内皮生长因子-C及其受体在肾细胞癌中的表达及临床意义[J].现代泌尿生殖肿瘤杂志,2011,3(2):94-96.

《北方药学》2011年9期

 
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